Dans le futur, 1000 ans après la destruction de la Terre et la quasi-annihilation du genre humain par les Gaunas, des êtres surpuissants, redoutables et gigantesques, l'Humanité a trouvé refuge dans un colossal vaisseau interstellaire, le Sidonia. Génétiquement modifiés, les humains ont dû évoluer pour pouvoir s'adapter à ces nouvelles conditions de vie. Pourchassé sans relâche par les Gaunas, Sidonia ne doit sa survie qu'à sa première et unique ligne de défense contre les horreurs du vide : les Sentinelles. Nagate Takinaze, venu des souterrains de la colonie, est rapidement amené à devenir pilote de Sentinelle, et se voit alors confier les commandes d'un légendaire modèle : le Tsugumori.