Ryo Saeba et Makimura sont des nettoyeur professionnels, mais au cours d'un travail, Makimura perd la vie. Ryo se voit donc confiée la soeur de Makimura : Kaori. Elle va devenir son assistante de tous les moments, même des plus périlleux. Ils vont vivre des aventures plutôt inhabituelles et venir à bout des malfaiteurs les plus coriaces.

À la station de métro Shinjuku, "XYZ" écrit sur le tableau d'information signifie que quelqu'un demande l'aide de City Hunter, une agence de détectives privés composée de Ryo Saeba (alias Nicky Larson en VF) et Kaori Makumura (Laura en VF). Kaori n'est autre que la soeur de l'ancien partenaire de Ryo, qu'il s'est promis de protéger après la mort de celui-ci. Alors que Ryo Saeba est extravagant, pervers et exhibitionniste, Kaori est toujours là pour essayer de calmer les ardeurs de ce dernier envers la gente féminine. Malgré ce comportement Ryo Saeba traîne toujours sa réputation d'ancien mercenaire derrière lui...

Un espion se fait assassiner avant même d’avoir livré des documents importants à l’agent Saeko. En allant dans le café le Cats' Eye, Ryo fait la rencontre de Nina Steinberg, une pianiste célèbre qui lui demande de l’aide afin qu'il retrouve la trace du père qu'elle n'a jamais connu.