Mewtwo est un Pokémon créé artificiellement par l'homme à partir de l'ADN du Pokémon le plus rare du monde, Mew. Doté de puissants pouvoirs psychiques, Mewtwo découvre que sa création est le résultat du désir d'un groupe de chercheurs de créer le Pokémon le plus puissant du monde. Envahi par l'incompréhension, le Pokémon, qui effectivement est extrêmement puissant, détruit le labo dans un élan de colère. Se posant des questions concernant l'intérêt de son existence, il pense trouver les réponses au travers de Giovanni, le chef de la célèbre Team Rocket. A son grand désarroi, ce dernier tentera de le manipuler pour devenir le maître Pokémon le plus puissant du monde. Epris d'une grande haine pour l'humanité et les hommes, Mewtwo échappe aux mains de Giovanni et décide de se venger en regroupant tous les meilleurs dresseurs Pokémon en un même lieu afin de les détruire.

Sacha est un jeune garçon de 10 ans qui rêve de devenir Maître Pokémon. À cet âge, il peut recevoir son premier Pokémon : Bulbizarre, Salamèche ou Carapuce. Il est en retard quand il se rend au laboratoire du Professeur Chen et sur sa route, il se heurte à Régis, son ami d’enfance. Le Professeur lui affirme avoir donné tous ses Pokémon. Mais c’est en voyant Sacha triste qu’il décide de lui confier un Pikachu assez spécial. Sans douter une seconde, il accepte. Il va, par la suite vivre une aventure extraordinaire et rencontrer de nouveaux amis. C’est une grande odyssée qui commence.