Sayonara Monsieur Désespoir tourne autour d’un professeur à la vision du monde très pessimiste : Nozomu Itoshiki. Au début de l’histoire, il tente encore une fois de se pendre à un cerisier, mais malgré ses efforts autodestructeurs il est sauvé par une jeune fille extrêmement optimiste, Kafuka Fuura. Elle lui explique qu’il est tout simplement inimaginable qu’il veuille se pendre en un si beau jour, qui plus est, entouré de si jolis arbres. Elle décide de le surnommer « vice président rose », et va jusqu’à lui proposer 50 yens pour pouvoir l’appeler ainsi.
Après avoir réussi à se débarrasser de cette fille étrange, Nozomu se réfugie au lycée et commence son cours, mais sa tentative d’évasion est vaine puisque qu’il découvre que cette fille fait partie de ses élèves ! De plus, Kafuka est seulement la partie visible de l’iceberg : chacun de ses nouveaux élèves possède une personnalité ex