Shiki Tohno est un garçon qui a miraculeusement survécu à un grave accident quand il était petit. Depuis, il vit séparé de son foyer. De plus, il a acquis un étrange don : il voit des lignes sur les objets et les hommes. Il s’agit des lignes de la mort, qui permettent en les suivant de détruire l’objet ou l’être vivant. Heureusement, Shiki s’est vu offrir des lunettes qui empêchent la vision de ces lignes de la mort. L’histoire commence lorsque Shiki est convoqué au foyer familial après le décès de son père.

Depuis que la rumeur du retour d'un tueur en série s'est répandue en ville, les rues sont désertées de jour comme de nuit. Sauf par Shiki Tôno, un adolescent qui en dépit de son apparence tout à fait banale possède un pouvoir rare : il peut voir les "lignes de la mort" parcourant tout être vivant, ce qui fait de lui un assassin redoutable. Au cours de ses pérégrinations Shiki rencontre la jeune Sion, une alchimiste, poursuivant le même but que lui : trouver Arcueid, un vampire "pure souche". Leur première rencontre se solde par un violent combat avant que les deux protagonistes ne concèdent qu'ils feraient mieux de s'entraider pour atteindre leur but...