James Vega, marine pour l'Alliance et capitaine d'une troupe d'élite, est envoyé avec son équipe pour protéger des civils attaqués par ce que l'on appelle les récolteurs : des créatures extraterrestres qui envahissent les colonies pour capturer les habitants et les exploiter. Sur les traces du commandant Shepard, qu'il admire et considère comme un père spirituel, Vega va devoir se battre aux côtés de ses co-équipiers et faire des choix pour préserver les nations de la galaxie des menaces imminentes.