"C'est relou..." est la sempiternelle rengaine de Seishirô Nagi, élève de première qui se complait dans la mollesse. Sa vie connaît un tournant radical quand il fait la rencontre de Reo Mikage. Beau, intelligent, sportif et héritier d'une imposante entreprise, Reo a tout pour lui, mais n'a qu'une seule envie : devenir champion du monde de football. Pour y parvenir, il décide d'embrigader le paresseux Nagi dans son club de football après avoir été témoin des dons naturels de ce dernier, capable des prouesses techniques les plus incroyables... sans effort. Dotés de capacités exceptionnelles, le duo ne va pas tarder à se faire remarquer. Notamment par un programme très spécial destiné aux meilleurs attaquants... le Blue Lock !

Le manga commence avec l'élimination de la Coupe du monde 2018 du Japon, ce qui incite l'Union japonaise de football à lancer un programme de surveillance dans les écoles secondaires afin de sélectionner les joueurs qui vont s'entraîner et se préparer pour la Coupe du monde 2022. Le protagoniste Yuichi Kiyoshi, un membre avancé de son équipe de lycée, reçoit une invitation à rejoindre le programme, peu après que son équipe a manqué la finale de Saitama, faute de pouvoir jouer dans les championnats nationaux.