« Gakuen Alice » raconte l’histoire d’une jeune fille de 10 ans, Mikan Sakura, qui devient dépressive suite au transfert de sa meilleure amie, Hotaru Imai, dans une école spéciale pour les « Génies » à Tokyo. Après avoir entendu les rumeurs horribles qui courent sur cette école, Mikan décide d’aller chercher sa meilleure amie elle-même, et constate à ses dépens que l’école n’accepte que des élèves possédant un « Alice ». Chaque élève possède un pouvoir propre à lui même (comme lire dans les pensées, voler, la télékinésie…) À sa propre surprise, un professeur de l’académie, Narumi, découvre qu’elle possède elle aussi un Alice unique et arrange son admission à l’école.
L'histoire est principalement concentrée sur Mikan et ses expériences à l'académie, du passage journalier des classes et des examens, aux désaccords inattendus avec l'organisation d'Anti-Alice (Z). En dépit de son enthousiasme suite à ses retrouvailles avec Hotaru, sa nouvelle classe et ses pouvoirs, Mikan finit par se rendre compte que derrière la façade d’école parfaite qu’arbore l’académie, on y trouve mensonges et complots…
En outre, Mikan rencontre un garçon appelé Natsume Hyûga, qu’elle déteste tout d’abord dès le début de l’histoire, mais finit finalement par l’apprécier. Et réciproquement, il commence à voir un intérêt en elle. Avec les nombreux amis qu’elle se fait au sein de sa classe, dont le meilleur ami de Natsume, Luca Nogi, et le représentant de sa classe, Iincho, Mikan en vient à aimer l’académie et ses professeurs en dépit des vérités établies sur les semi-vérités qu’elle comporte. L’histoire est centrée sur le fait que « Si vous y croyez, alors quelque chose adviendra », et dans le cas de Mikan, elle change le monde dur de l'académie pour le meilleur.