Au lycée Kunugigaoka se trouve la classe 3-E, exclue dans les montagnes pour étudier et surtout pour assassiner leur professeur, Koro-sensei. En effet, cette étrange créature, ressemblant à un smiley avec des tentacules, a réussi à trouer la lune jusqu'à ce que celle-ci en devienne un croissant ! Il posa alors ses conditions au gouvernement : devenir le professeur de la classe 3-E. Cependant, si d'ici une année aucun de ses élèves ne parvient à le tuer, la Terre connaîtra le même sort que celui de la Lune ! "Si une personne y arrive, elle recevra la somme astronomique de 10 milliards de yens" ! C'est ainsi que ce groupe d'élèves va apprendre l'art de tuer de différentes manières mais aussi commencer à s'attacher à ce drôle de professeur.

L'histoire se déroule au lycée Kunugigaoka. Koro-sensei est un alien responsable de la destruction d'une partie de la Lune. Il annonce alors au gouvernement de la Terre qu'il désire être le professeur de la classe 3-E, et rajoute que si aucun de ses élèves n'a réussi à le tuer à la fin de l'année, il détruirait la Terre. Les élèves de cette classe auront donc pour objectif d'assassiner leur professeur afin de sauver la Terre et d’empocher une récompense de 10 milliards de yens.