Dans le futur, 1000 ans après la destruction de la Terre et la quasi-annihilation du genre humain par les Gaunas, des êtres surpuissants, redoutables et gigantesques, l'Humanité a trouvé refuge dans un colossal vaisseau interstellaire, le Sidonia. Génétiquement modifiés, les humains ont dû évoluer pour pouvoir s'adapter à ces nouvelles conditions de vie. Pourchassé sans relâche par les Gaunas, Sidonia ne doit sa survie qu'à sa première et unique ligne de défense contre les horreurs du vide : les Sentinelles. Nagate Takinaze, venu des souterrains de la colonie, est rapidement amené à devenir pilote de Sentinelle, et se voit alors confier les commandes d'un légendaire modèle : le Tsugumori.

L’humanité est traquée par une race extraterrestre, les Gauna.Aujourd’hui, les hommes, réfugiés dans de gigantesques navires spatiaux, mettent au point une arme révolutionnaire, les Sentinelles (mecha), pour tenter de faire face à la menace. L’histoire nous entraîne au côté de Tanikaze Nagate, un jeune pilote qui prend les commandes du vieux Tsugumori (mecha).