Suite directe du premier Appleseed, avec la présence de John Woo au poste de conseiller technique pour les scènes d'action. Suite à une intervention musclée lors d'une prise d'otage dans une cathédrale, Briareos est gravement blessé et doit être hospitalisé, laissant Dunan sans coéquipier. Celle-ci se voit alors assigner la responsabilité de faire équipe avec Thereus, un membre de l'ESWAT particulièrement puissant, et pour cause : c'est un clone parfait de Briareos, avec un corps qui est exactement celui qu'il avait avant de devoir se faire intégralement cybernétiser. Dans ce climat particulièrement tendu, Dunan devra enquêter sur un groupe de terroristes sur-organisés menaçant la paix d'Olympus, et ayant d'étranges connections avec Poseidon, groupe spécialisé dans la vente d'armement lourd...

La Terre a été ravagée par une troisième guerre mondiale, mais une cité idéale est née pour protéger ce qui reste de l'humanité : Olympus. Isolée du reste du monde, la nouvelle société utopique fournit emploi, logement et système de santé à tout le monde. 80% de la population est Bioroids, c'est-à-dire génétiquement modifiés pour s'adapter à ce style de vie. Le reste est importé de l’extérieur par convois réguliers. La cité est gérée par un ordinateur géant nommé Gaia qui tend à remplacer tous les techniciens humains. A la veille de la mise en service d'une toute nouvelle arme surpuissante, un groupe de terroristes refuse de laisser son contrôle unique à une machine. Ils tentent donc de détruire l'ordinateur central pour reconstruire un monde où les hommes ne seront plus asservis par leurs créations de métal.

Abandonnés après une énième guerre mondiale, deux mercenaires - Deunan et son partenaire cyborg, Briareos - sont envoyés en mission aux abords d'une ville ravagée par les combats. Pendant l'opération, ils croisent le chemin d'Iris et Olson, deux citoyens de la ville utopique d'Olympe qui ont peut-être un plan pour sauver le monde, mais l'impitoyable Thalos et le seigneur de guerre Two Horns ont leur propre idée derrière la tête. C'est à Deunann et Briareos qu'il incombera de protéger leurs nouveaux amis et sauver le dernier espoir de l'humanité.