Dans un lycée de Tokyo, des étudiantes vivent au jour le jour et profitent de la vie sans se poser de questions. Parmi celles-ci, il y a Mihama Chiyô une surdouée de 10 ans, Takino Tomo une lycéenne énergique et complètement débridée, Sakaki-san une fille à l'air distant qui fait peur aux chats et dont le prénom reste un mystère, Mizuhara Koyomi la voie de la raison parmi ses amies, Ayumu Kasuga une fille de tout ce qu'il y a de plus bizarre et étourdie mais tellement mignonne, Kaorin (fan de Sakaki-san) et Chihiro. On suit également le quotidien de trois professeurs : Yukari-sensei , qui enseigne l'anglais ; Kurosawa-sensei qui enseigne le sport et se prend souvent la tête avec la précédente et Kimura-sensei , un professeur un peu grand gamin et pervers !

Azumanga Daioh - Hoshuuhen est une nouvelle version du manga Azumanga Daioh réalisée pour les 10 ans de la série. Celle-ci, composée de trois volumes, comporte de nouvelles histoires inédites mettant notamment en scène les personnages de Sakaki, Yomi, Tomo, Chiyo, Osaka, et Kagura. Chaque nouveau chapitre couvre une nouvelle année scolaire.