L'histore se déroule dans un monde où certaines personnes ont le pouvoir de transformer des objets en d'autres objets : on les appelle des "alchimistes". Cette transformation doit obéir à une certaine règle : l'objet transformé et l'objet issu de la transformation doivent être de masses équivalentes. Edward Elric est, malgré son jeune âge, un fameux alchimiste qui a perdu son petit frère, Alphonse, lors d'une expérience de transformation interdite. Il a cependant réussi à enfermer l'âme de celui-ci dans une grande armure en fer. L'aventure des deux frères commence quand ils décident de partir à la recherche d'un objet aux mystérieux pouvoirs capable de les aider à retrouver leurs corps initiaux : la très convoitée "pierre philosophale".

FMA : le film est la suite de l'anime Fullmetal Alchemist et reprend là où il en était resté. Edward et Alphonse se retrouvent chacun d'un côté de la "Porte" et cherchent à se retrouver pour savoir si l'un et l'autre vont bien et si la transmutation finale d'Edward a fonctionné. Alphonse ne se souvient de rien en ce qui concerne toutes les aventures vécues avec son frère : la pierre philosophale, les homonculus, etc... Mais il a repris ses études d'alchimie, plus motivé que jamais. Edward, lui, doit survivre dans un contexte de l'Entre Deux Guerres à Munich, aidant une jeune bohémienne, Noa, qui peut lire à travers lui et découvrir le monde de l'alchimie. Mais l'affaire se complique : dans le monde d'Edward, il n'est pas le seul à vouloir passer de l'autre côté de la porte...