Dans un monde parsemé d'horribles démons se délectant des âmes de leurs innocentes victimes, l'université Shibusen forme des chasseurs de démons, les Meisters. Chaque Meister se voit confié une arme qui a la capacité de prendre forme humaine ; on appelle ces armes des "Soul Eaters" car elles se repaissent littéralement des âmes des démons (ou "Oeufs de Kishin") qu'elles tuent. Une fois qu'un Soul Eater a mangé 99 "Oeufs de Kishin" il doit avaler une âme de sorcière afin de prétendre au titre de "Death Scythe" (Faux de la Mort)... C'est le but que poursuivent la jeune Maka (fille modèle d'une Meister et de son Soul Eater) et sa grande faux Soul, aux apparences de gamin rebelle et dont le but dans la vie est d'être le plus "cool" possible... Ce duo improbable sera bientôt rejoint par d'autres : Blackstar, le ninja égocentrique armé de la pulpeuse Tsubaki (une double-faucille reliée par une longue chaîne) et Kidd the Death, le fils du fondateur de l'université Shibusen qui manie les sœurs Thompson lorsque celles-ci prennent la forme de revolvers.

L'histoire se passe en même temps que le début de Soul Eater. Sid est encore humain, et Médusa est toujours infirmière.Tsugumi Harudori est une jeune fille originaire du Japon, choisie pour intégrer la prestigieuse école de Shibusen. Alors qu'elle est un peu inquiète quant à sa rentrée, elle croise Maka, dans les marches qui monte vers l'école. Tout de suite, Tsugumi est décidé à devenir comme celle qu'elle idéalise : belle et forte. Mais à peine est-elle arrivé qu'un problème se pose déjà : la formation des duos. En effet, Tsugumi est de catégorie "arme", et doit se trouver un manieur avec qui faire équipe.... mais elles sont deux à se concurrencer!