Pendant l'ère Muromachi (1333-1568), période assez tumultueuse où la puissance impériale s'affaiblit peu à peu, une petite tribu pacifique au Nord de l'île Honshu est touchée par un triste événement. Leur seul futur souverain, le prince Ashitaka, a sauvé le village du courroux d’un sanglier habité par des forces funestes. Mais dans ce duel avec l’animal enragé, son bras s’est retrouvé maudit, et cette malédiction commence à le ronger lentement, jusqu’à une mort certaine.
Pour se libérer de ce destin, il décide de partir vers l’Ouest, sur les conseils de la prêtresse de la tribu. Il recherche le Dieu-Cerf.