L'histoire se déroule au début du 22ème siècle, la Terre a été en partie ravagée par la troisième guerre mondiale mais aucune arme nucléaire n'a été utilisée. Même si la guerre est finie, des combats subsistent entre les derniers noyaux de nations restantes.
Deunan Knut et Briareos Hecatonchires (devenu un cyborg) sont 2 ex-commandos recrutés sur le front d'Afrique du Nord par la cité Olympus. Cette cité a été créée par des scientifiques peu avant la guerre pour le projet Appleseed, un projet visant la paix dans le monde. Cette cité utopique est un des derniers endroit en paix et prospère, elle profite de son influence pour tenter de mettre fin aux conflits en cours.
Le projet Appleseed est en fait la mise aux point d'humains artificiels, les bioroïdes, êtres dont toute pensée belliqueuse a été bannie grâce à la modification de leur ADN. La cohabitation entre humains et bioroïdes est source de tensions dans la cité.
Nos deux héros sont membres de l'E.S.W.A.T, une branche spéciale du S.W.A.T équipé d'exosquelette de combat et placé directement sous le contrôle des dirigeants de la cité. Ils devront préserver la sécurité de la cité et déjouer les complots.